Долгодействующий препарат от ВИЧ нового класса прошел первую фазу клинических испытаний - N+1

Молекула препарата GS-6207

John Link et al. / Nature, 2020


Ученые из Gilead Sciences разработали и протестировали антиретровирусный препарат нового класса — небольшую молекулу, которая нарушает работу белка капсида ВИЧ и препятствует размножению вируса на разных этапах. Исследователи провели первую фазу клинических испытаний с однократной инъекцией препарата — он оказался безопасным, эффективным и оставался в крови в течение полугода. Авторы статьи,

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

в журнале Nature, считают, что препарат будет полезен для пациентов, у которых выработалась множественная лекарственная устойчивость, а также для профилактики для людей из групп риска.

Современные антиретровирусные препараты спасают жизни миллионов людей с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

тех, кто находится в группе риска, однако вирус активно мутирует и может приобретать устойчивость к лекарствам. Людям, вирус которых

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

к нескольким классам антиретровирусных препаратов, сложно, а иногда и невозможно подобрать лечение. Кроме того, лекарства в форме таблеток необходимо принимать ежедневно, а пропуски

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

вероятность размножения и мутации ВИЧ. Поэтому необходимо искать препараты новых классов, которые будут действовать долго и подавлять вирус по другому механизму.

Ученые из американской биофармацевтической компании Gilead Sciences под руководством Стивена Янта (Stephen Yant) исследовали действие небольшой молекулы GS-6207 — ингибитора белка вирусного капсида. Сначала тестировали его влияние на скорость сборки капсида и на размножение ВИЧ в культурах различных иммунных клеток человека.

GS-6207 ускорял сборку белков капсида, из-за чего вирусные оболочки деформировались. Препарат оказался более действенным, чем все одобренные антиретровирусные препараты: его полумаксимальная эффективная концентрация для клеток, зараженных ВИЧ, составила 105 пикомолей на литр в кульуре T-хелперов, 32 и 56 пикомолей на литр — в культуре первичных T-клеток и макрофагов. GS-6207 был эффективен против двух основных форм вируса — ВИЧ-1 и ВИЧ-2, в том числе против типов вируса, устойчивых к современным лекарствам. Кроме того, препарат практически не оказывал цитотоксического действия на человеческие клетки.



Капсиды ВИЧ: нормальный, при связывании с GS-6207, незрелый

John Link et al. / Nature, 2020


Поделиться

С помощью рентгеноструктурного анализа исследовали структуру GS-6207, связанного с белком капсида. Молекула по форме хорошо подходила участку белка, с которым соединялась, взаимодействовала с ним через электростатические и гидрофобные связи и соединяла два сосдених мономера — получалась петля, которой нет в нормальной структуре белка.


Строение белка капсида и место связывания GS-6207

John Link et al. / Nature, 2020


Поделиться

Эксперимент с клетками на разных стадиях инфицирования показал, что GS-6207 эффективен как на ранних, так и на поздних этапах репликации вируса, хотя более действенен на ранней стадии. Сравнив динамику действия препарата с ингибиторами обратной транскриптазы и интегразы, исследователи предположили, что GS-6207 действует после обратной транскрипции, но до интеграции вирусной ДНК в геном. Возможно, препарат не дает вирусной ДНК проникнуть в ядро, так как этот процесс связан с белком капсида.
Ученые также оценили, как вирус вырабатывает устойчивость к ингибитору белка капсида. Для этого культуры клеток заражали ВИЧ-1 и добавляли к ним GS-6207, через некоторое время выделяли его и вводили в культуру клеток, растущих в среде с удвоенной концентрацией препарата. Процедуру повторяли десять раз в течение трех месяцев, на каждом этапе секвенировали вирусную РНК и определяли эффективность GS-6207.

После четвертой пересадки в среду с большей концентрацией препарата в белке капсида стали появляться мутации, из-за которых вирусы приобрели устойчивость к GS-6207, но не другим антиретровирусным лекарствам. У мутировавших вирусов была снижена способность к репликации.

Наконец, исследователи провели первую фазу клинических испытаний GS-6207 — рандомизированное, плацебо-контролируемое двойным слепым методом исследование. На первом этапе (исследовании однократных нарастающих доз) 32 здоровым добровольцам однократно вводили различные дозы препарата (от 30 до 450 миллиграмм, большую дозу вводили после того, как убедились, что предыдущая не вызывала нежелательных реакций), а восьми — плацебо. На втором этапе такие же дозы GS-6207 вводили 24 ВИЧ-положительным пациентам (еще восьми вводили плацебо)

GS-6207 оказался безопасным и хорошо переносимым - самыми серьезными побочными эффектами были покраснение и боль в месте укола, которые проходили через несколько дней. Среднее время полужизни вещества в организме составило 38 дней, оно медленно и продолжительно проникало в кровь из места введения. При дозе более 100 миллиграммов концентрация препарата в крови была эффективной (подавляла размножение вируса на 95 процентов) в течение 12 недель, а при дозе больше 300 миллиграмм — 24 недель. В зависимости от дозы у ВИЧ-инфицированных пациентов логарифм числа вирусных частиц в плазме снизился в 1,35-2,2 раза за девять дней.



Концентрация препарата в крови при разной дозе (по горизонтальной оси недели)

John Link et al. / Nature, 2020


Поделиться



Логарифм числа копий вируса после введения различных доз препарата (на горизонтальной оси дни)

John Link et al. / Nature, 2020


Поделиться

Авторы работы заключают, что GS-6207 является первым эффективным и безопасным ингибитором капсида ВИЧ, действует как против вируса дикого типа, так и против устойчивых к другим лекарствам штаммов и остается в крови в течение длительного времени. После окончания клинических испытаний его можно будет использовать как для пациентов, которые принимали много препаратов и приобрели множественную лекарственную устойчивость, так и для профилактики людей из групп риска.
Бороться с ВИЧ пытаются самыми разными способами:

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

препараты с помощью компьютерного моделирования,

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

гены клеток крови и

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

костный мозг. Кроме того, ведутся клинические

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

вакцины от ВИЧ.

Алиса Бахарева