Синтез псилоцибин а и псилоцина

Схема 1


Схема 2

4-Бензилоксииндол-3-ил-N,N-диметилглиоксиламид (3)

Раствор 4-бензилоксииндола (17,5 г, 0,078 моль) (Биосинт) в безводном Et 2O (500 мл) механически перемешивали в трехгорлой колбе объемом 1 л и охлаждали на бане со льдом и солью до внутренней температуры 0°C. По каплям добавляли оксалилхлорид (20,3 г, 0,16 моль) со скоростью, поддерживающей внутреннюю температуру в пределах 0-5°С. Перемешивание продолжали в течение 3 ч при температуре 5-10°С с осторожной барботированием аргоном для удаления выделяющегося HCl. Барботирование аргоном было заменено трубкой для впуска газа и конденсатором с сухим льдом/ацетоном. Затем в реакционную смесь барботировали безводный диметиламин при охлаждении и энергичном перемешивании до тех пор, пока не было достигнуто значение рН (определяемое влажной индикаторной бумагой) между 9 и 11. К этому времени оранжевый цвет исходного раствора в основном был выделен, и реакция имела вид слегка не совсем белой суспензии с несколькими пятнами желтого непрореагировавшего исходного материала. CHДобавляли 2 Cl 2 (20 мл) для облегчения солюбилизации непрореагировавшего материала, и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 6 часов с получением, наконец, беловатой взвеси. Добавляли Et 2 O (150 мл) и смесь охлаждали до 10°C. Белые твердые вещества собирали вакуум-фильтрацией через фильтровальную бумагу в воронке Бюхнера, затем суспендировали в дистиллированной воде (250 мл) и перемешивали в течение 1 ч для удаления гидрохлорида диметиламина. Суспензию фильтровали, а собранные твердые вещества промывали на фильтре дистиллированной водой .O (3×75 мл) и гексан (75 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной печи. Высушенный продукт весил 18,3 г. Органические фильтраты и промывные воды объединяли и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток растворяли в CH 2 Cl 2 (100 мл) и органический раствор промывали дистиллированной водой ( 2×50 мл) и соляным раствором (2×50 мл). После сушки (MgSO 4 ) объем уменьшали на роторном испарителе. Концентрированный остаточный раствор подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, сначала элюируя CH 2 Cl 2 для извлечения непрореагировавшего индола (1,3 г, 7,4%), а затем элюируя 10% MeOH в CH 2 Cl .2 для извлечения 3,3 г 3 . Последний соединили с исходным продуктом, получив общую массу 21,6 г (85,9%). Неочищенный продукт перекристаллизовывали из MeOH/EtOAc с получением 19,5 г (77%) соединения 3 с т.пл. 152-155°С
4-бензилокси-N,N-диметилтриптамин (4)

Суспензию LiAlH 4 (8,90 г, 0,234 моль) в безводном ТГФ (100 мл) готовили в 2-литровой трехгорлой колбе, предварительно высушенной с помощью термофена в атмосфере аргона. Колба снабжена обратным холодильником, механической мешалкой и капельной воронкой. Добавляли безводный диоксан (200 мл) и смесь нагревали до 60°С на масляной бане. 4-бензилоксииндол-3-ил-N,N-диметилглиоксиламид ( 3 ) (14,5 г, 0,045 моль) растворяли в смеси диоксана (250 мл) и ТГФ (150 мл) и при быстром перемешивании добавляли этот раствор. по каплям в течение 1 ч. Температуру масляной бани поддерживали на уровне 70°С в течение 4 ч, после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи (16 ч) при температуре масляной бани 95°С. Тонкослойный хроматографический анализ (9:1 CH 2 Cl2 /MeOH пластины кремнезема) показали почти полное восстановление. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником еще 4 ч и затем охлаждали до 20°С. Добавляли по каплям раствор дистиллированной H 2 O (27 мл) в ТГФ (100 мл), что приводило к образованию серого хлопьевидного осадка. Добавляли Et 2 O (250 мл) для облегчения разрушения комплекса и улучшения фильтрации. Эту взвесь перемешивали в течение 1 часа и затем смесь фильтровали через воронку Бюхнера. Осадок на фильтре промывали теплым Et 2 O (2 х 250 мл) и разбивали, переносили обратно в реакционную колбу и энергично перемешивали с дополнительным количеством горячего Et 2О (500 мл). Эту взвесь фильтровали и осадок на фильтре промывали Et 2 O (150 мл) и гексаном (2×150 мл). Все органические фильтраты объединяли и сушили (MgSO 4 ). После удаления осушителя фильтрацией фильтрат концентрировали в вакууме при 40°С и сушили в высоком вакууме при 0,01 мм рт.ст., что приводило к кристаллизации остатка в виде белого воскообразного твердого вещества. Перекристаллизация из EtOAc дает 12,57 г (94,8%) соединения 4 с т.пл. 124-126°С
4-O-Монобензилфосфорилокси-N,N-диметилтриптамин ( 6 )

Раствор 0,45 г (2,2 ммоль) псилоцина ( 5 ) и 0,073 г (0,73 ммоль) диизопропиламина в безводном ТГФ (50 мл) перемешивали магнитной мешалкой в трехгорлой колбе на 100 мл и охлаждали до -78 °С в ванна с сухим льдом и ацетоном. С помощью шприца по каплям добавляли 2,5 М раствор (1,14 мл, 2,85 ммоль) н -BuLi в гексане. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 мин и сразу добавляли тетрабензилпирофосфат (1,50 г, 2,8 ммоль). Баню с сухим льдом и ацетоном заменили на ванну со льдом и солью и продолжали перемешивание в течение 1,5 часов. ТСХ (9:1 CHCl 3 -MeOH пластины оксида алюминия) показала полное исчезновение исходного материала. Реакцию гасили добавлением насыщ. Северная Каролина4 Кл (30 мл). Двухфазный раствор быстро переносили в делительную воронку, водный слой отделяли и промывали EtOAc (2×20 мл). Органические слои объединяли и промывали соляным раствором (25 мл) с последующей сушкой (безводный MgSO 4 ). Затем раствор концентрировали до прозрачного остатка с помощью роторного испарителя. Этот остаток (1,12 г), как показали тонкослойная хроматография и анализ ЯМР, представляет собой смесь О,О-дибензилпсилоцибина, О-монобензилпсилоцибина ( 6 ) и небольшого количества дибензилфосфорной кислоты.
N,N-диметил-4-фосфорилокситриптамин (псилоцибин; 1 )

В колбу для гидрирования Парра на 250 мл помещали 1,0 г катализатора 10% Pd/C, а затем безводного MeOH (50 мл). Добавляли дибензил/монобензилфосфорилокси-N,N-диметилтриптамин (1,12 г), полученный на предыдущей стадии, и смесь встряхивали при манометрическом давлении водорода 60 фунтов на кв. дюйм в течение 3 ч, после чего поглощение водорода прекратилось. Бутыль для гидрирования удаляли из аппарата и удаляли катализатор фильтрованием через слой целита 545 на воронке Бюхнера. рН прозрачного раствора был измерен на уровне 3,7 с использованием рН-метра. Анионообменную смолу Amberlite IRA-400 (ОН- форма ) (0,75 г) добавляли тремя порциями к хорошо перемешиваемому метанольному раствору для повышения рН до 5,3.

Нужно, войти или зарегистрироваться для просмотра скрытого текста.

Смолу удаляли вакуумной фильтрацией и полученный прозрачный фильтрат концентрировали досуха на роторном испарителе. Остаток растворяли в минимальном количестве горячего МеОН и добавляли горячий изопропанол до точки помутнения. Дополнительная капля МеОН давала прозрачный раствор. При хранении в морозильной камере при температуре -20°С продукт медленно кристаллизовался в виде белых игл 0,294 г (46,9%, из псилоцина). Этот продукт сушили в высоком вакууме с получением не содержащего растворителя псилоцибина, который имел т.пл. 212-213°С
4-Ацетокси-N,N-диметилтриптамина фумарат ( 2 )

В колбу для гидрирования Парра на 250 мл помещали 0,25 г 10% палладия-на-угле, а затем безводного ацетата натрия (1,50 г, 18 ммоль). Добавляли бензол (50 мл), затем уксусный ангидрид (5 мл, 5,41 г, 5,32 ммоль) и 4(0,50 г, 1,7 ммоль). Смесь встряхивали при давлении водорода 60 фунт/кв. дюйм в течение 4 часов. После прекращения поглощения водорода бутыль для гидрирования извлекали из аппарата, смесь разбавляли ТГФ (25 мл) и удаляли катализатор фильтрованием через слой целита 545. Катализатор неоднократно промывали изопропанолом (3 л). х 50 мл). Смывы и маточный раствор собирали раздельно из-за наличия в фильтрате непрореагировавшего Ас2О. Маточный раствор концентрировали в вакууме примерно до половины исходного объема, затем добавляли толуол (50 мл). Раствор снова концентрировали на роторном испарителе. Промывки изопропанолом объединяли с остатком и также концентрировали. Остаток затем растворяли в безводном MeOH (50 мл). Фумаровая кислота (0,198 г, 1. 7 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли к перемешиваемому метанольному раствору остатка. После перемешивания в течение 10 минут добавляли толуол (50 мл) и раствор концентрировали досуха на роторном испарителе. К остатку добавляли абсолютный EtOH и выпадал белый осадокОбразовавшийся фумарат 2 (0,290 г, 0,8 ммоль) собирали фильтрованием. Фильтрат упаривали и остаток растворяли в минимальном количестве МеОН. Добавляли EtOAc, и начинали образовываться прозрачные кристаллы. После хранения раствора в морозильной камере при -10°С было собрано 0,170 г дополнительного продукта с общим выходом 0,460 г (74,8%); 172-173°С.